De helft van de mensen met LEMS blijkt een longtumor te hebben, vrijwel altijd een zogenaamd kleincellig longcarcinoom. Op deze tumor zitten dezelfde calciumkanalen als op de zenuwuiteinden. Waarschijnlijk ontdekt het immuunsysteem de tumor al wanneer deze nog te klein is om longklachten te geven. Vervolgens maakt de patiënt antistoffen tegen calciumkanalen op de tumor. Deze antistoffen hebben echter ook effect op de calciumkanalen op de zenuwuiteinden. Daardoor ontstaan de spierzwakte en de andere symptomen van LEMS.
Omdat bij de helft van de mensen met LEMS longkanker wordt ontdekt, is het belangrijk dat de longarts daar bij LEMS meteen op controleert. Dit gebeurt met een scan. Bij 90% van de mensen met LEMS die longkanker hebben, wordt de tumor in het eerste jaar ontdekt. Vanwege de grote kans op longkanker blijft bij LEMS regelmatige controle door een longarts nodig, ook wanneer er in het eerste jaar geen tumor is ontdekt.